Manifestaciones imagenológicas extrapulmonares en infección por SARS-CoV-2: una serie de casos

Autores: Tito Alfredo Atencia Rincón
Institución: Hospital Interzonal de Agudos «Luisa C. de Gandulfo»
Tutora de la tesis: Dra. Sandra Méndez

Resumen

Desde el 31 de diciembre de 2019, cuando las autoridades sanitarias chinas alertaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre una serie de casos de neumonía de etiología desconocida en la ciudad de Wuhan y el posterior anuncio, el 11 de febrero de 2020, como una nueva enfermedad, denominada “COVID-19”, causada por el virus SARS-CoV-2, y que a la fecha ha condicionado más de 13 millones de infecciones alrededor del mundo y más de 500 mil fallecimientos, los técnicos y médicos especialistas en diagnóstico por imágenes a nivel mundial han tenido un papel preponderante en el diagnóstico y generación de nuevos conocimientos que han permitido entender de manera paulatina lo que al inicio era desconocido.

Conocer la fisiopatología, la historia natural y el curso clínico de la enfermedad ha permitido identificar al COVID-19 como una patología multisistémica que debe de abordarse por diferentes métodos de imagen para una valoración óptima que permita tomar decisiones terapéuticas tempranas que impacten en la pronta recuperación del paciente.

Es por ello que la presente revisión bibliográfica pretende analizar diferentes situaciones clínicas de pacientes con COVID-19 en sus manifestaciones extrapulmonares e implicaciones sistémicas, orientando estrategias para el manejo médico, mediante una serie de casos presentados durante la pandemia en el Hospital Interzonal de Agudos (HIGA), “Luisa C. De Gandulfo” (Lomas de Zamora, provincia de Buenos Aires, Argentina).

El presente reporte científico hace un aporte a la salud pública y global en la medida que aborda las complicaciones, sistemas y manifestaciones extrapulmonares de pacientes con COVID-19 con características epidemiológicas y sociodemográficas comunes para diversas poblaciones, dando luces desde la evidencia y la experiencia al personal clínico en cuanto a su manejo.

Palabras clave: COVID-19, SARS-CoV-2, diagnóstico imagenológico, Doppler, tomografía, ecografía.

Introducción

Desde el 31 de diciembre de 2019, cuando las autoridades sanitarias chinas alertaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre una serie de casos de neumonía de etiología desconocida en la ciudad de Wuhan, y el posterior anuncio, el 11 de febrero de 2020, como una nueva enfermedad, denominada “COVID-19”, causada por el virus SARS-CoV-2, y que a la fecha ha condicionado más de 13 millones de infecciones alrededor del mundo y más de 500 mil fallecimientos, los técnicos y médicos especialistas en diagnóstico por imágenes a nivel mundial han tenido un papel preponderante en el diagnóstico y generación de nuevos conocimientos que han permitido entender de manera paulatina lo que al inicio era desconocido.

Conocer la fisiopatología, la historia natural y el curso clínico de la enfermedad ha permitido identificar al COVID-19 como una patología multisistémica que debe de abordarse por diferentes métodos de imagen para una valoración óptima que permita tomar decisiones terapéuticas tempranas que impacten en la pronta recuperación del paciente.

Es por ello que la presente revisión bibliográfica pretende analizar diferentes situaciones clínicas de pacientes con COVID-19 en sus manifestaciones extrapulmonares e implicaciones sistémicas, orientando estrategias para el manejo médico, mediante una serie de casos presentados durante la pandemia en el Hospital Interzonal de Agudos (HIGA) “Luisa C. De Gandulfo” (Lomas de Zamora, provincia de Buenos Aires, Argentina).

Objetivos

 General

Analizar diferentes situaciones clínicas de pacientes con COVID-19 en sus manifestaciones extrapulmonares e implicaciones sistémicas, orientando estrategias para el manejo médico, mediante una serie de casos presentados durante la pandemia en el Hospital Interzonal de Agudos (HIGA).

Específicos

• Realizar una revisión de la literatura médica sobre los diferentes procesos fisiopatológicos por los que la infección por COVID-19 genera manifestaciones y complicaciones extrapulmonares.
• Ilustrar mediante una serie de casos clínicos presentados en el HIGA “Luisa C. De Gandulfo” las principales manifestaciones imagenológicas extrapulmonares de la COVID-19.
• Estudiar los procesos fisiopatológicos sobre los que se desencadenan las complicaciones extrapulmonares.
• Identificar las lesiones extrapulmonares más frecuentes asociadas a la COVID-19.
• Realizar a la luz de la evidencia científica emergente una comprensión de las diferentes vías de actuación del virus sobre los órganos presentados en la serie de casos.

Desarrollo del tema

El coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2), responsable de la enfermedad COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), ha infectado a más de 11 millones de personas y ha causado más de 6 millones de muertes en todo el mundo, hasta el 24 de marzo de 2022, y continúa cambiando constantemente.⁽¹⁾ Si bien se sabe que el SARS-CoV-2 causa una importante enfermedad pulmonar, incluida la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los clínicos han observado muchas manifestaciones extrapulmonares del COVID-19. La experiencia clínica y la literatura emergente sugieren que los sistemas hematológico, cardiovascular, renal, gastrointestinal y hepatobiliar, endocrinológico, neurológico, oftalmológico y dermatológico pueden verse afectados (Figura 1).^(2-4) Esta patología puede reflejar la diseminación extrapulmonar y la replicación del SARS-CoV-2, como se ha observado en el caso de otros coronavirus zoonóticos, o las secuelas inmunopatológicas generalizadas de la enfermedad. Para ofrecer una perspectiva sobre estas manifestaciones extrapulmonares, discutiremos la fisiopatología y el impacto clínico del COVID-19 en varios sistemas de órganos, acompañados de nuestra experiencia en el servicio de Diagnóstico por Imágenes en Hospital “Luisa C. de Gandulfo” en Lomas de Zamora, provincia de Buenos Aires, Argentina.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se identificó por primera vez en la ciudad de Wuhan, China, en diciembre del 2019 y se extendió rápidamente a nivel mundial. La enfermedad del coronavirus (COVID-19) fue declarada oficialmente como pandemia el 11 de marzo de 2020, por la Organización Mundial de la Salud, con más de 90 millones de casos en todo el mundo a partir de enero de 2021.^(1-3)

Se estima que el 5% de los pacientes con COVID-19 tienen síntomas graves que requieren manejos de cuidados intensivos.⁽⁴⁾ Las personas con edad avanzada más comorbilidades, como la enfermedad cardiovascular, la obesidad, diabetes mellitus, son los principales factores de riesgo para desarrollar una enfermedad grave.⁽²⁾ Las posibles medidas terapéuticas para pacientes con síntomas agudos de SARS-CoV-2 incluyen oxígeno suplementario y ventilación mecánica, corticosteroides y profilaxis tromboembólica.⁽⁶⁾ Sin embargo, actualmente las recomendaciones de tratamiento y las medidas preventivas evolucionan constantemente. Mayo Clinic Proceeding de Estados Unidos (2020) creó un grupo de trabajo de investigación y desarrollo de respuestas que involucran diferentes comunidades médicas para adoptar estrategias novedosas para monitorear a los pacientes antes y después del alta hospitalaria y la implementación de enfoques estratégicos para la descontaminación de los equipos y protección del personal sanitario.⁽²⁶⁾

El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos de reconocimiento de receptores similares a los utilizados por anteriores coronavirus virulentos. Este contiene una proteína spike (S) que facilita la entrada del virus en las células objetivo. La subunidad de espiga del SARS-CoV y la del CoV-2 del SARS se unen a la ECA2 (enzima convertidora de angiotensina 2) como receptor de entrada. Estos presentan mayor expresión en los órganos circunventriculares que carecen de barrera hematoencefálica (BHE) en el sistema nervioso central, células epiteliales de los alveolos pulmonares, enterocitos del intestino delgado y endotelio vascular (Figura 2).

La entrada de la célula requiere la presentación de la proteína spike por la serina proteasa transmenbrana 2 (TMPRSS2) u otras proteasas. La coexpresión en la superficie celular de ECA2 y TMPRSS2 es primordial para completar este proceso de entrada. Además, la eficiencia con la que el virus se une a la ECA2 es un determinante clave de la transmisibilidad, como se ha demostrado en los estudios del SARS-CoV-2.^(4,7)

Los mecanismos clave que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión multiorgánica secundaria a la infección por el SARS-CoV-2 incluyen la toxicidad viral directa, el daño de las células endoteliales y la tromboinflamación, la desregulación de la respuesta inmunitaria y la desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (Figura 3). La importancia de estos mecanismos en la fisiopatología de la COVID-19 no se conoce del todo. Aunque algunos de estos mecanismos, como la entrada viral y el daño tisular mediado por la ECA2 y la desregulación del SRAA, pueden ser exclusivos de la COVID-19, la patogénesis inmunitaria causada por la liberación sistémica de citoquinas y las disfunciones de la microcirculación pueden también pueden producirse de forma secundaria a la sepsis.⁽⁸⁾

Toxicidad viral directa

El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición directa o indirecta del tracto respiratorio. A este proceso se le llama Toxicidad viral directa. Tiene tropismo por el tracto respiratorio, dada la elevada expresión de ECA2, su receptor de entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluidas las células epiteliales alveolares de tipo II en el parénquima pulmonar. El virus del SARS-CoV-2 vivo y el ARNm subgenómico viral aislado de las vías respiratorias superiores pueden detectarse con éxito mediante RT-PCR. A medida que cursa la enfermedad, la replicación viral puede producirse en el tracto respiratorio inferior, lo que da lugar a manifestaciones de casos graves, como la neumonía y SDRA.^(9,10)

Los estudios que evalúan la replicación viral del SARS-CoV-2 en el lugar del cuerpo han aislado el ARN viral de muestras fecales a altos títulos y con menos frecuencia, de la orina y la sangre.^(2,10) Los estudios histopatológicos han informado del organotropismo del SARS-CoV-2 más allá del tracto respiratorio, incluyendo el tropismo a los tejidos renales, miocárdicos, neurológicos, faríngeos y gastrointestinales.^(11,12) Además, los estudios de secuenciación de ARN unicelular han confirmado la expresión de ECA2 y TMPRSS2 en las células epiteliales alveolares de tipo II del pulmón, las células secretoras caliciformes nasales, los colangiocitos, los colonocitos, los queratinocitos esofágicos, las células epiteliales gastrointestinales, las células β pancreáticas y los túbulos proximales y podocitos renales. Estos hallazgos sugieren que la lesión de múltiples órganos puede producirse, al menos en parte, debido al daño tisular directo del virus. El mecanismo de propagación extrapulmonar del SARS-CoV-2, ya sea hematógena o de otro tipo, sigue siendo difícil de determinar.⁽¹³⁾

Daño de las células endoteliales y tromboinflamación

El daño de las células endoteliales en virtud de la entrada del SARS-CoV-2 mediada por la ECA2 y la subsiguiente inflamación, así como la generación de un medio protrombótico, son otros mecanismos fisiopatológicos propuestos para la COVID-19. Se ha demostrado la expresión de la ECA2 en el endotelio arterial y venoso de varios órganos,⁽¹⁴⁾ y en estudios histopatológicos se han encontrado pruebas microscópicas de partículas víricas de SARS-CoV-2 en las células endoteliales de los riñones y los pulmones.^(12,14-15)

La lesión endotelial mediada por la infección (caracterizada por niveles elevados del factor de von Willebrand) y la endotelitis (marcada por la presencia de neutrófilos y macrófagos activados), encontradas en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones, el riñón, el corazón, el intestino delgado e hígado) en pacientes con COVID-19, puede desencadenar una producción excesiva de trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías del complemento, iniciando la tromboinflamación y, en última instancia, provocando el depósito de microtrombos y la disfunción microvascular.⁽¹⁴⁾ La comunicación cruzada entre plaquetas y neutrófilos y la activación de los macrófagos en este contexto pueden facilitar una serie de efectos proinflamatorios, como la liberación de citocinas, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) y la formación de fibrina y/o microtrombos. ^(15,16,17)

Las NETs son las que generan más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas como las intrínsecas. Un estudio demostró la detección con niveles altos en pacientes hospitalizados con COVID-19, y un “estado pro-NETótico”, el cual se correlacionó positiva y directamente con la gravedad de la enfermedad.⁽¹⁸⁾ La hiperviscosidad mediada por la hipoxia y la regulación al alza de la vía de señalización del HIF-1 (factor inducible por la hipoxia 1) tras la lesión pulmonar aguda también pueden contribuir al estado protrombótico. Por último, los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden conducir a un desequilibrio de las vías pro y anticoagulantes.^(19,20)

Desregulación de la respuesta inmunitaria

La desregulación de la respuesta inmunitaria y el síndrome de liberación de citoquinas, debido a la sobreactivación de la inmunidad innata en el entorno de la linfodepresión de células T, caracterizan las presentaciones de la COVID-19 grave.⁽²¹⁾ La elevación de los marcadores inflamatorios séricos, como la proteína C reactiva, la ferritina, la velocidad de sedimentación globular, el dímero D, el fibrinógeno y la deshidrogenasa láctica, es predictiva de la posterior enfermedad crítica y de la mortalidad en los pacientes con COVID-19.^(4,5,22) Estos patrones de anomalías de laboratorio se han comparado con el síndrome de activación hemofagocítica, asociado a una elevación importante de los niveles de citoquina IL-6 sérica también vinculándose con un peor pronóstico, y se ha descubierto que se correlacionan con los niveles de fibrinógeno en pacientes con COVID-19.^{(22, 23)}

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para tratar la COVID-19 dirigiéndose a la vía de señalización de la IL-6 y se espera mitigar los efectos deletéreos de la activación de esta vía.⁽²⁴⁾

Desregulación del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA)

El disfuncionamiento del SRAA constituye otro mecanismo fisiopatológico al daño tisular relacionado con la infección por el SRAS-CoV-2. El SRAA está compuesto por una cascada de péptidos reguladores que participan en procesos fisiológicos claves del organismo, como el equilibrio de líquidos y electrolitos, la regulación de la presión sanguínea, la permeabilidad vascular y el crecimiento tisular. La ECA2, una aminopeptidasa unida a la membrana, ha surgido como un potente contrarregulador de la vía del SRAA. La ECA2 divide la angiotensina I en angiotensina 1-9 inactiva y fragmenta la angiotensina II en angiotensina 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras, antiproliferativas y antifibróticas. Aunque la fisiopatología del SARS-CoV-2 puede no limitarse exclusivamente a las vías relacionadas con la ECA2, estos hallazgos pueden tener implicaciones para las manifestaciones clínicas específicas de órganos del COVID-19⁽²⁵⁾ (Figura 2).

Metodología

Serie de casos

Este estudio corresponde a una serie de informes de casos de pacientes en quienes se realizó diagnóstico imagenológico extrapulmonar incidental durante el curso de la enfermedad por SARS-CoV-2.

Se recolectaron datos de seis pacientes, después de una revisión del sistema PACS, en un período de 12 meses durante la etapa intensa de la pandemia y las imágenes realizadas bajo las siguientes tecnologías: ecografía (Philips ClearVue) y tomografía computarizada (Toshiba Activion 16).

Aspectos éticos

Este estudio se ciñe a los postulados de la Declaración de Helsinki de 1964, ya que cumple con las pautas de confidencialidad, y no necesita consentimiento informado, no supone además ningún tipo de intervención en los pacientes y el protocolo será revisado por el asesor del proyecto investigativo y jefe del servicio del diagnóstico por imágenes del Hospital “Luisa C. de Gandulfo”.

Rigiéndose bajo el Decreto 3.385 de la Ley 11.044, este proyecto se clasifica como un proyecto investigativo sin riesgo, ya que es un estudio que emplea técnicas y métodos de investigación documental y no se realiza ninguna intervención o modificación de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos.

Toda la información obtenida de las historias clínicas será manejada únicamente por el investigador, en calidad de información confidencial y en ningún momento se hará público el nombre de los pacientes ni tampoco ningún tipo de dato que pueda revelar la identidad de estos.

Serie de casos

Caso Nº 1

Masculino de 32 años, quien asiste a la guardia por presentar sintomatología de dificultad respiratoria, fiebre, anosmia, ageusia. Sin antecedentes patológicos previos. Con resultado positivo de test PCR para SARS-CoV-2, se le realiza TC tórax demostrando compromiso pulmonar por infección SARS-CoV-2. Sin embargo, evoluciona con dolor, edema del miembro inferior derecho, por lo que se le practica un Doppler arteriovenoso vinculado al aumento de los valores del dímero D y plaquetopenia en la analítica sanguínea (Figura 4).

Caso Nº 2

Personal del SAME (Sistema de Atención Medica de Emergencia) avisa del traslado prioritario de paciente femenina de 61 años con signos de paro cardiorrespiratorio. Al llegar al nosocomio, se inicia soporte vital avanzado y se ingresa al departamento de cuidados intensivos. Por protocolo de ingreso, se solicita PCR de frotis nasofaríngeo para SARS-CoV-2, que resulta positivo. Se realiza una tomografía axial computarizada (TAC) craneal, que muestra áreas de hematomas intraparenquimatosas, con extensiones hipodensas periféricas compatibles con edema difuso (Figura 5).

Caso Nº 3

Femenina de 55 años con internación en UTI por COVID-19, confirmado por test de PCR. Presenta signos de edema bilateral con acentuación en el miembro inferior derecho. Se solicita un Doppler arterial y venoso de miembros inferiores, destacándose signos de trombosis a nivel de la vena femoral derecha extendiéndose hacia cefálico. En los datos de laboratorio se registró un aumento del dímero D tres veces más de su valor normal vinculado con plaquetopenia (Figuras 6. y 6.1).

Caso Nº 4

Varón de 56 años, obeso, con hospitalización prolongada por SDRA de SARV-CoV-2, requirió manejo con soporte ventilatorio avanzado y maniobras de reposicionamiento, desarrolló intenso dolor a nivel del cuello y hombro derecho, de tipo neurogénico. Se hace solicitud de una ecografía de hombro y cuello derecho para descartar lesión miotendinosa o neurológica (Figura 7).

Caso Nº 5

Femenina de 49 años, que cursa 12^vo día de internación por SDRA con respirador, factor de riesgo, obesidad e hipertensión arterial; presenta aumento agudo de las pruebas de función renal, albuminuria y disminución progresiva del volumen diurético en un curso de 72 horas. Es solicitada una ecografía renal con Doppler renal (Figura 8).

Caso Nº 6

Femenina de 69 años, en cuidados intensivos intermedios por SDRA por infección por COVID-19, presenta distensión abdominal progresiva, impresión dolorosa a la palpación abdominal y signos de obstrucción intestinal. Se solicita una tomografía de abdomen, evidenciándose signos trombóticos a nivel del tronco celíaco y de sus ramas principales. (Figura 9).

Discusión

Aunque la COVID-19 es principalmente una enfermedad respiratoria y las manifestaciones pulmonares son las principales presentaciones de la enfermedad, la infección por SARS-CoV-2 no se limita al sistema respiratorio, y otros órganos también pueden verse afectados. De hecho, se sabe que las infecciones por todas las especies de la familia de los Coronavirus tienen presentaciones extrapulmonares. Un estudio sobre las manifestaciones clínicas del MERS, realizado por Arabi et al.,⁽²⁷⁾ describió que el MERS-CoV causa considerables disfunciones orgánicas extrapulmonares, que se asocian a un aumento de la mortalidad. Los hallazgos extrapulmonares en su población fueron inestabilidad circulatoria que requiere vasopresores, disfunción hepática con alteración de las enzimas hepáticas, lesión renal aguda (LRA), complicaciones gastrointestinales (incluyendo abdomen agudo y diarrea) y complicaciones hematológicas.

La coagulopatía vinculada a la COVID-19 se caracteriza por niveles elevados de dímero D y fibrinógeno, con anomalías menores en el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activado y el recuento de plaquetas en la fase inicial de la infección.⁽²⁸⁾ El aumento del dímero D (observado en los seis casos previamente descriptos) y un aumento longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor mortalidad en la COVID-19.^{(2,4,5,29,30,31)}

Otro marcador de alteración de la inmunidad celular es la linfopenia, un hallazgo de laboratorio que se ha reportado en el 67%-90% de los pacientes con COVID-19, con asociación pronóstica en la gran mayoría de los estudios publicados hasta el momento.^{(2,4,5,39,41)}

Estudios que valoran el subconjunto de linfocitos han demostrado que las disminuciones tanto de las células T CD4+⁽⁴²⁾ como de las células T CD8+ están asociadas a la COVID grave-19.⁽⁴³⁾ Además, la leucocitosis (especialmente la neutrofilia), que se observa con menos frecuencia, también es un marcador pronóstico negativo. La trombocitopenia, aunque suele ser leve (en el 5%-36% de los ingresos), se asocia a una peor evolución de los pacientes.^{(2-4, 44)}

Los primeros casos notificados de complicaciones trombóticas fueron reportados en las unidades de terapia intensiva (UTI) de China y los Países Bajos^(44-48) en un 30% de los pacientes. También hay pruebas emergentes de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos vasculares oclusivos arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de las extremidades e ictus, en personas gravemente afectadas en estudios realizados en países desarrollados, como Estados Unidos, Italia y Francia.^(48-49) Otros estudios posteriores también han informado de altas tasas de eventos tromboembólicos del 17%- 22% en pacientes críticos con COVID-19 a pesar de haber recibido anticoagulación profiláctica.^(49-51) De hecho, un estudio de cohorte que involucró a 107 pacientes ingresados en una UTI de un solo centro con COVID-19 demostró tasas de embolia pulmonar notablemente superiores a las de los pacientes ingresados en esa UTI durante el mismo intervalo de tiempo en 2019. Además, múltiples estudios pequeños, en los que los pacientes en estado crítico con COVID-19 fueron examinados de forma rutinaria en busca de enfermedad trombótica, demostraron altas tasas de complicaciones trombóticas en estos pacientes, que iban del 69% al 85% a pesar de la tromboprofilaxis.^(52-54)

Los mecanismos fisiopatológicos relacionados a la COVID-19 que producen la linfopenia incluyen la acción citotóxica directa del virus vinculada con la entrada en los linfocitos dependiente o independiente de la ECA2,^(15,55,56) la depleción de linfocitos mediada por la apoptosis^(55,57-58) y los efectos inhibidores del ácido láctico sobre la proliferación de linfocitos. Además, se ha descrito la atrofia del bazo y la destrucción generalizada de los tejidos linfoides tanto en el SARS como en el COVID-19.^(55,59)

Se cree que la leucocitosis (especialmente la neutrofilia) es consecuencia de una respuesta hiperinflamatoria a la infección por el SARS-CoV-2 y/o a infecciones bacterianas secundarias.⁽⁶⁰⁾ Los niveles anormalmente elevados de dímero D y fibrinógeno en la sangre durante las primeras fases de la infección son un reflejo de la inflamación excesiva, más que de la coagulación intravascular diseminada manifiesta, que suele observarse solo en las fases posteriores de la COVID-19.^(46,47)

La inflamación descontrolada, junto con la hipoxia y los efectos directos mediados por el virus, probablemente contribuye a las altas tasas de complicaciones trombóticas en la COVID-19. El aumento de la expresión de ECA2 en las células endoteliales tras la infección por SARS-CoV-2 puede perpetuar un círculo vicioso de endotelitis que promueve la tromboinflamación.⁽¹⁵⁾ En conjunto, los cambios hemostáticos e inflamatorios, que reflejan el daño y la activación endotelial, así como la enfermedad crítica, constituyen un medio protrombótico, al menos similar y posiblemente más grave que el de otras enfermedades víricas.⁽⁵²⁾

Además de los eventos macrotrombóticos, también se han reportado casos de microtrombosis in situ en los pequeños vasos de la vasculatura pulmonar (coagulopatía intravascular pulmonar). Casos que fueron notificados en estudios post mortem en pacientes fallecidos por COVID-19 donde mostró la presencia de microtrombos y patología microangiopática, asociados a focos de hemorragia en las autopsias de diez pacientes. ^{(61,62,63,64)}

Una proporción considerable de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño renal. La lesión renal aguda (LRA) es una complicación frecuente de la COVID-19 y se asocia a la mortalidad.^(65,66) En un estudio de casi 5.500 pacientes ingresados con COVID-19 en un sistema hospitalario de Estados Unidos, la insuficiencia renal aguda (IRA) se produjo en el 37%, y el 14% de los pacientes requirieron diálisis.⁽⁶⁷⁾ En este estudio, alrededor de un tercio de los pacientes fueron diagnosticados de IRA en las 24 horas siguientes al ingreso.

Además, se ha notificado hematuria en casi la mitad de los pacientes con COVID-19,⁽⁶⁷⁾ y proteinuria en hasta el 87% de los pacientes críticos con COVID-19.⁽⁶⁸⁾ La hiperpotasemia y la acidosis son anomalías electrolíticas comunes asociadas al elevado recambio celular observado en los pacientes con COVID-19, incluso entre los pacientes sin LRA.

Cabe destacar que son varios los posibles mecanismos específicos del SRAS-CoV-2 que distinguen esta anomalía renal de la LRA más general que acompaña a la enfermedad grave. El primero, el SRAS-CoV-2 puede infectar directamente las células renales, una posibilidad apoyada por los hallazgos histopatológicos y la presencia de receptores ECA2.^(12,69,39) Lo que genera una lesión tubular aguda prominente y una agregación eritrocitaria difusa y una obstrucción en las asas capilares peritubulares y glomerulares.^(11,12) En segundo lugar, la demostración de endotelialitis linfocítica en el riñón, además de las partículas de inclusión virales en las células endoteliales de los capilares glomerulares, sugiere que la disfunción microvascular es secundaria al daño endotelial.⁽¹⁴⁾ En tercer lugar, de forma similar a la infección grave por el virus de la gripe, la tormenta de citoquinas puede tener un papel importante en la inmunopatología de la IRA. Por último, aunque la proteinuria no es una manifestación típica de la IRA, podría producirse una albuminuria intensa transitoria secundaria a una disfunción endotelial o a una lesión podocitaria directa. También es posible que el patrón de lesión tubular proximal grave provoque un defecto en la endocitosis mediada por receptores, lo que da lugar a los casos observados de proteinuria. ^(12,14) Teorías que apoyan el daño renal presentado en el Caso Nº 5.

Se ha notificado una neuropatía periférica iatrogénica en el contexto de la COVID-19 con una incidencia superior a la esperada, lo que plantea la posibilidad de que el virus pueda predisponer a los nervios periféricos a sufrir lesiones a través de mecanismos teóricos que aún no se han establecido concretamente.^(70,71,72) Es posible que los pacientes con COVID-19 sean más susceptibles de sufrir lesiones nerviosas iatrogénicas secundarias a un estado de hiperinflamación inducido por el virus o a comorbilidades superpuestas que predisponen tanto a lesiones nerviosas como a síntomas graves de la COVID que requieren hospitalización.⁽⁷²⁾ El posicionamiento en decúbito prono para optimizar la oxigenación en pacientes con COVID-19 hospitalizados se ha adoptado de forma generalizada; aunque salva vidas, estas medidas pueden tener efectos adversos en el sistema nervioso periférico.⁽⁷³⁾ El posicionamiento en decúbito prono y las maniobras de reposicionamiento durante el curso hospitalario pueden provocar lesiones por estiramiento/tracción de los nervios periféricos. Las lesiones por compresión de los nervios periféricos también pueden producirse de forma secundaria a la compresión externa con el posicionamiento en decúbito prono prolongado o a la compresión interna de un hematoma intramuscular.

La polineuropatía por enfermedad crítica es una polineuropatía axonal sensitivo-motora simétrica que se produce en pacientes con hospitalización prolongada y que se ha descrito en relación con la estancia en la UCI.⁽⁷⁰⁾ Hasta la fecha, no existen características imagenológicas que distingan la neuropatía periférica relacionada con la COVID-19. Los hallazgos generales de imagen de la neuropatía que pueden observarse en la lesión iatrogénica del nervio periférico incluyen la hiperintensidad de la señal nerviosa y la hipoecogenicidad en la neurografía por RM y la ecografía, respectivamente, el engrosamiento del nervio y la pérdida de la arquitectura fascicular, como sucedió en el Caso Nº 6.

Los seis casos clínicos descriptos en el presente artículo comparten en su mayoría características epidemiológicas y clínicas informadas previamente en la literatura (Tabla 1). Sin embargo, casos de presentación atípica que presentan un reto diagnóstico y terapéutico. Las imágenes pueden utilizarse para el diagnóstico inicial, así como para la evaluación de seguimiento para evaluar la recuperación frente a la progresión de la enfermedad. En los casos en los que es necesario tomar muestras de tejido, las imágenes pueden servir de guía para el procedimiento. Por lo que las imágenes diagnósticas son la piedra angular en el diagnóstico y su curso es generalmente limitado, motivo por el que es imperativo trabajar en conjunto con el área clínica tratante.

Es importante que los radiólogos estén familiarizados con la incidencia, la etiología y los hallazgos de imagen de las manifestaciones relacionadas con el COVID-19 para optimizar la interpretación de los informes de imagen y la atención al paciente.

Tabla 1: Características clínicas de los pacientes.

Conclusión

A partir del análisis de la presente serie de casos se logra concluir que los pacientes con infección por COVID-19 presentan, además de hallazgos radiológicos pulmonares (v. esmerilado), las siguientes manifestaciones extrapulmonares: trombosis venosa profunda, hemorragia intraparenquimatosa cerebral, trombosis de la vena cava inferior, neuritis del nervio cervical accesorio. Con esos hallazgos se aporta a la comunidad médica elementos indispensables para realizar un tratamiento integral efectivo y oportuno en el abordaje del paciente con SARS-CoV-2 de manera exitosa, teniendo en cuenta estas características continúan en estudio y que a largo plazo se logre disminuir las secuelas y progresión de síntomas poscovid.

El presente reporte científico hace un aporte a la salud pública y global en la medida que aborda las complicaciones, sistemas y manifestaciones extrapulmonares de pacientes con COVID-19 con características epidemiológicas y sociodemográficas comunes para diversas poblaciones, dando luces desde la evidencia y la experiencia al personal clínico en cuanto a su manejo.

Más allá de las complicaciones potencialmente mortales de la infección por SARS-CoV-2 a nivel pulmonar, se reconocen cada vez más manifestaciones específicas en otros órganos. A la vez que el equipo sanitario mundial se sigue preparando para atender a los pacientes con COVID-19 en un futuro previsible, es indispensable desarrollar un conocimiento global de las características fisiopatológicas más comunes y de cada órgano, y de las manifestaciones de esta enfermedad multisistémica.

Asimismo, es fundamental que el equipo multidisciplinario en la primera línea identifique las principales manifestaciones imagenológicas extrapulmonares de pacientes que cursan con infección por coronavirus, apoyado de investigación que ayude a dilucidar los varios aspectos de lo que sigue representando esta enfermedad poco conocida.

Algunos de los casos que requieren mayor interés son la consideración de que esta enfermedad presenta diseminación a los tejidos extrapulmonares, comprender que las características del virus pueden favorecer la propagación extrapulmonar, la respuesta inmunopatológica y el efecto de terapia antiinflamatoria y la previsión de las lesiones que pueden generar, a corto o largo plazo, lesión multiorgánica.

Es imperativo que el especialista en diagnóstico por imágenes pueda retroalimentarse con el equipo multidisciplinario tratante de los pacientes para así lograr identificar las manifestaciones extrapulmonares y, asimismo, exponer evidencia de alta calidad y prevenir futuras complicaciones más allá del pulmón.

Bibliografía

1. Hasell, J., Mathieu, E., Beltekian, D. et al. (2020). A cross-country database of COVID-19 testing. Sci Data, 7, 345. https://doi.org/10.1038/s41597-020-00688-8.
2. Wu, C., Chen, X., Cai, Y. et al. (2020). Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med, 180(7), 934–943. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.
3. Lew, T. W., Kwek, T. K., Tai, D. et al. (2003). Acute respiratory distress syndrome in critically ill patients with severe acute respiratory syndrome. JAMA, 290(3), 374-380. doi:10.1001/jama.290.3.374.
4. Lan, J. et al. (2020). Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature, 581, 215–220.
5. Hoffmann, M. et al. (2020). SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell, 181, 271–280.e8.
6. Zhou, F. et al. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 395, 1054–1062.
7. Li, W. et al. (2003). Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 426, 450–454.
8. Li, H., Liu, L., Zhang, D., Xu, J., Dai, H., Tang, N., Su, X., Cao, B. (2020). SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet, May 9, 395(10235), 1517-1520. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32311318; PMCID: PMC7164875.
9. Cao, W. & Li, T. (2020). COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Res., 30, 367–369.
10. Wölfel, R. et al. (2020). Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature, 581, 465–469.
11. Puelles, V. G. et al. (2020). Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400.
12. Su, H. et al. (2020). Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.04.003.
13. Qi, F., Qian, S., Zhang, S. & Zhang, Z. (2020). Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses.Biochem. Biophys. Res. Commun, 526, 135–140.
14. Varga, A. et al. (2020). Endothelial cell infection and endothelilitis in COVID-19. Lancet, 395, 1417–1418.
15. Ackermann, M. et al. (2020). Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis,and angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432.
16. Bikdeli, B. et al. (2020). Pharmacological agents targeting thromboinflammation in COVID-19: review and implications for future research. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1055/s-0040-1713152.
17. Merad, M. & Martin, J. C. (2020). Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol, 20, 355–362.
18. Zuo, Y. et al. (2020). Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight, 5, 138999.
19. Giannis, D., Ziogas, I. A. & Gianni, P. (2020). Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons fromthe past. J. Clin. Virol., 127, 104362.
20. Deshpande, C. (2020). Thromboembolic findings in COVID-19 autopsies:pulmonary thrombosis or embolism? Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-3255.
21. Tian, S. et al. (2020). Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J. Thorac. Oncol., 15, 700–704.
22. Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L. & Song, J. (2020). Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med, 46, 846–848.
23. Ranucci, M. et al. (2020). The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.1485.
24. Mehta, P. et al. (2020). COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 395, 1033–1034.
25. Vaduganathan, M. et al. (2020). Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N. Engl. J. Med., 382, 1653–1659.
26. Burger, C., Mikhil, A., Orenstei, R., Ebbert, J., Vergidis, P., Badley, A. (2020). Research Response to SARS-CoV2/COVID 19. Mayo Clin Proc., 95(9), S52-5.
27. Arabi, Y. M., Arifi, A. A., Balkhy, H. H., Najm, H., Aldawood, A. S., Ghabashi, A., Hawa. H., Alothman, A., Khaldi, A., Al Raiy, B. (2014). Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med., Mar 18, 160(6), 389-97. doi: 10.7326/M13-2486. PMID: 24474051.
28. Connors, J. M. & Levy, J. H. (2020). COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood, 135, 2033–2040.
29. Petrilli, C. M. et al. (2020). Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ, 369, m1966.
30. Tang, N., Li, D., Wang, X. & Sun, Z. (2020). Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 18, 844–847.
31. Chen, N. et al. (2020). Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet, 395, 507–513.
32. Zhang, X. et al. (2020). Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0.
33. Ye, M. et al. (2006). Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 3067–3075.
34. Huang, C. et al. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 395, 497–506.
35. Qin, C. et al. (2020). Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248.
36. Fan, B. E. et al. (2020). Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection. Am. J. Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.25774.
37. Bhatraju, P. K. et al. (2020). Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region -case series. N. Engl. J. Med., 382, 2012–2022.
38. Lippi, G., Plebani, M. & Henry, B. M. (2020). Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta, 506, 145–148.
39. Hamming, I. et al. (2004). Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol., 203, 631–637.
40. Engelmann, B. & Massberg, S. (2013). Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat. Rev. Immunol., 13, 34–45.
41. Levi, M. & van der Poll, T. (2017). Coagulation and sepsis. Thromb. Res., 149, 38–44.
42. Jackson, S. P., Darbousset, R. & Schoenwaelder, S. M. (2019). Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood, 133, 906–918.
43. Bikdeli, B. et al. (2020). Pharmacological agents targeting thromboinflammation in COVID-19: review and implications for future research. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1055/s-0040-1713152.
44. Koupenova, M. et al. (2019). The role of platelets in mediating a response to human influenza infection. Nat. Commun., 10, 1780.
45. Cui, S., Chen, S., Li, X., Liu, S. & Wang, F. (2020). Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost, 18, 1421–1424.
46. Klok, F. A. et al. (2020). Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res., 191, 145–147.
47. Helms, J. et al. (2020). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x.
48. Oxley, T. J. et al. (2020). Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N. Engl. J. Med., 382, e60.
49. Perini, P., Nabulsi, B., Massoni, C. B., Azzarone, M. & Freyrie, A. (2020). Acute limb ischaemia in two young, non-atherosclerotic patients with COVID-19. Lancet, 395, 1546.
50. Llitjos, J. F. et al. (2020). High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14869.
51. Tavazzi, G., Civardi, L., Caneva, L., Mongodi, S. & Mojoli, F. (2020). Thrombotic events in SARS-CoV-2 patients: an urgent call for ultrasound screening. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06040-3.
52. Poissy, J. et al. (2020). Pulmonary embolism in COVID-19 patients: awareness of an increased prevalence. Circulation https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.047430.
53. Nahum, J. et al. (2020). Venous thrombosis among critically ill patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Netw. Open, 3, e2010478.
54. Ren, B. et al. (2020). Extremely high incidence of lower extremity deep venous thrombosis in 48 patients with severe COVID-19 in Wuhan. Circulation. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047407.
55. Gu, J. et al. (2005). Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J. Exp. Med., 202, 415–424.
56. Xu, H. et al. (2020). High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int. J. Oral. Sci., 12, 8.
57. Channappanavar, R. & Perlman, S. (2017). Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol., 39, 529–539.
58. Hotchkiss, R. S. & Opal, S. M. (2020). Activating immunity to fight a foe — a new path. N. Engl. J. Med., 382, 1270–1272.
59. Park, M. D. (2020). Macrophages: a Trojan horse in COVID-19? Nat. Rev. Immunol., 20, 351.
60. Terpos, E. et al. (2020). Hematological findings and complications of COVID-19. Am. J. Hematol., 95, 834–847.
61. Spyropoulos, A. C. et al. (2020). Scientific and standardization committee communication: clinical guidance on the diagnosis, prevention and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J. Thromb. Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14929.
62. Ziegler, C. G. K. et al. (2020). SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell, 181, 1016–1035.e19.
63. Lax, S. F. et al. (2020). Pulmonary arterial thrombosis in COVID-19 with fatal outcome: results from a prospective, single-center, clinicopathologic case series. Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-2566.
64. Wichmann, D. et al. (2020). Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann. Intern. Med. https://doi.org/10.7326/M20-2003.
65. Naicker, S. et al. (2020). The novel coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int., 97, 824–828.
66. Cheng, Y. et al. (2020). Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int., 97, 829–838.
67. Hirsch, J. S. et al. (2020). Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney Int. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.

68. Cummings, M. J. et al. (2020). Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet, 395, 1763–1770.
69. Pan, X. W. et al. (2020). Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Intensive Care Med, 46, 1114–1116.
70. Cabañes-Martínez, L., Villadóniga, M., González-Rodríguez, L. et al. (2020). Neuromuscular involvement in COVID-19 critically ill patients. Clin Neurophysiol, 131(12), 2809–16.
71. Le, M. Q., Rosales, R., Shapiro, L. T., Huang, L. Y. (2020). The down side of prone positioning: the case of a coronavirus 2019 survivor. Am J PhysMed Rehabil, 99(10), 870–2.
72. Malik, G. R., Wolfe, A. R., Soriano, R. et al. (2020). Injury-prone: peripheral nerve injuries associated with prone positioning for COVID-19-related acute respiratory distress syndrome. Br J Anaesth, 125(6), e478–80.
73. Coppo, A., Bellani, G., Winterton, D. et al. (2020). Feasibility and physiological effects of prone positioning in non-intubated patients with acute respiratory failure due to COVID-19 (PRON-COVID): a prospective cohort study. Lancet Respir Med, 8(8), 765–74. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30268-X.