Medicina de precisión: radiómica en el cáncer de pulmón

Autor: Nahuel Esteban Romano
Institución: Swiss Medical
Tutor de la tesis: Dr. Gustavo Criscuolo

Resumen

Desde hace tiempo ha surgido una nueva dirección en la investigación del cáncer desde el advenimiento de la inteligencia artificial y la obtención de big data a través del análisis de las imágenes. Así surge la radiómica, que se basa en convertir las imágenes médicas en una dimensión superior de datos para crear una hipótesis y mejorar el soporte diagnóstico, pronóstico y previsión de respuesta a tratamientos. Entendiendo que los parámetros de imagen derivados del procesamiento y análisis de imágenes avanzados están sostenidos en las bases moleculares y genotípicas del tejido permitiendo una mejor caracterización y comprensión más profundas de la biología del tumor en su totalidad, incluida la captura de la heterogeneidad intrínseca del tumor que puede impulsar el desarrollo del tumor, con el objetivo de centrar las estrategias terapéuticas sobre el conocimiento de cada lesión. La presente revisión pretende que el lector logre una comprensión de los procesos de la radiómica en general y la aplicación en una patología prevalente como el cáncer de pulmón. Si bien es un método novedoso y aún en desarrollo, con limitaciones técnicas que dificultan su reproducibilidad, en un futuro no muy lejano abrirá un extenso camino para la aplicación clínica.

Palabras clave: cáncer de pulmón, inteligencia artificial, radiómica, medicina de precisión, marcadores en bioimágenes, imagen cuantitativa, TC, PET/TC.

Objetivos

Objetivo general

Brindar al imagenólogo las herramientas adecuadas para comprender y desarrollar las nuevas técnicas de enfoque de una patología prevalente.

Objetivos específicos

• Revisar los conceptos actuales de la enfermedad oncológica pulmonar.
• Describir la clasificación de tumores y métodos de estadificación.
• Introducir los conceptos básicos de la radiómica y sus aplicaciones en la patología en cuestión.
• Desarrollar los métodos radiómicos para el estudio de lesiones pulmonares.
• Introducir la perspectiva a futuro en materia de métodos automáticos en diagnóstico por imágenes.

Introducción

La radiómica es un campo emergente de investigación basado en el desarrollo de nuevos biomarcadores, centrado en el análisis de imágenes radiológicas, orientado a la utilización de datos. Se fundamenta en que las imágenes médicas representan características fisiopatológicas subyacentes y, por lo tanto, el análisis cuantitativo de dichas imágenes podría ser útil para describir la biología del proceso.

Se ha investigado a través de la extracción automatizada de una gran cantidad de características de las imágenes que a través de métodos cuantitativos se podría determinar eficientemente las características dentro de las imágenes, pudiendo utilizarse dicha información para el diagnóstico de enfermedades, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.

En los últimos años se han desarrollado técnicas de inteligencia artificial (IA) que permiten una rápida expansión de la investigación radiómica y de la detección exitosa de patrones que no están disponibles a través del análisis radiológico cualitativo.

La inteligencia artificial se basa en algoritmos asistidos por ordenador, sistemas que pueden realizar, con alta precisión, inferencia de una gran cantidad de datos de conocimiento, y permiten desarrollar un aprendizaje automático con grandes bases de datos de imágenes.

Así, la radiómica analiza numerosas imágenes médicas para extraer una gran información de ellas, generando una hipótesis, mejorando el apoyo diagnóstico y relacionando dichas características con el pronóstico del paciente para realizar una medicina de precisión.¹

La radiómica nace como una técnica a raíz del surgimiento de la inteligencia artificial aplicada a imágenes médicas. A través de esta técnica es posible orientar el diagnóstico con técnicas no invasivas, más rápidas y a menor costo.

Un estudio de 2018 revela que el cáncer de pulmón significa el 11,6% de todos los casos de cáncer en el mundo, el 18,4% de las causas de muerte por cáncer, siendo más frecuente en hombres, con una media de edad al diagnóstico de 70 años, y representa el cáncer más frecuente en el análisis combinado entre hombres y mujeres.²

Dado el auge actual de las técnicas de inteligencia artificial, con resultados prometedores y con un creciente interés en diversas áreas de la medicina, la presente revisión pretende realizar una somera descripción para mejor comprensión del método aplicado a una patología prevalente y los avances actuales.

Hipótesis

El médico imagenólogo juega un rol crucial en la detección, diagnóstico, descripción, estadificación y seguimiento en el cáncer de pulmón. Con el advenimiento de las técnicas de inteligencia artificial se ha facilitado su labor, adquiriendo aún más información a través del análisis cuantitativo de las imágenes, obteniendo información inalcanzable al ojo humano. Se plantea la radiómica como una técnica superadora en el enfoque para el estudio del cáncer de pulmón.

Metodología

Revisión sistemática con investigación bibliográfica compuesta por fuentes primarias y secundarias, tales como artículos científicos y de revisión publicados en revistas indexadas en los últimos diez años.

Desarrollo

Conceptos generales

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Mayoritariamente, la única posibilidad de curación requiere de la extirpación quirúrgica en etapas tempranas de la enfermedad, situación que ha llevado en los últimos años a orientar las técnicas diagnósticas de detección temprana en pacientes con ciertos criterios de riesgo para este.³ La aparición en escena del cribado utilizando la tomografía axial computarizada de baja dosis (TCBD) supone un claro cambio de tendencia.

El National Lung Screening Trial (NLST) fue un ensayo aleatorizado y controlado en el que participaron 53.454 personas con edades comprendidas entre los 55 y 74 años y un hábito tabáquico acumulado de al menos 30 paquetes/año.⁴ El estudio se llevó a cabo en 33 centros de excelencia de los Estados Unidos y sus resultados fueron publicados en 2011. El NLST comparó el cribado anual durante tres años usando TCBD con la radiografía de tórax en un grupo control. El seguimiento prolongado de ambos grupos permitió demostrar que el cribado por TCBD reduce la mortalidad por cáncer de pulmón y que su impacto es de tal magnitud que también reduce la mortalidad global.

Las principales críticas al cribado se basan en cuatro pilares fundamentales: los riesgos de la radiación, el sobrediagnóstico, los falsos positivos y la viabilidad logística y económica de su implantación a gran escala.

Se ha observado también que la mortalidad por dicha causa en pacientes con enfermedad avanzada ha mejorado principalmente por tratamientos basados en la quimioterapia centrada en el paciente utilizando estudio mediante técnicas específicas de mutación tumoral.

El cáncer de pulmón es una enfermedad genética que se desarrolla por la acumulación de múltiples mutaciones que por último dan como resultado una proliferación y supervivencia celular sin control. Se estima que se necesitan más de diez anormalidades genéticas para que el cáncer de pulmón se manifieste clínicamente y, de acuerdo con los estudios de los que se dispone, el cáncer evoluciona durante 10-30 años antes de que presente síntomas clínicos.

La expresión genómica de la mayoría de los tumores de pulmón tiene una composición génica policlonal. Se ha asociado a factores de progresión o agresividad, a la aparición de subclones intralesionales durante la evolución de la enfermedad, lo que podría plantear el reto de identificar los impulsores subclonales distintivamente de la terapia centrada sobre la alteración genómica dominante (Figura 1).

De esto se desprende el concepto de la terapia del cáncer centrada en el paciente y la medicina de precisión, entendiendo la amplia heterogeneidad genómica entre pacientes e incluso dentro de la lesión tumoral, pudiendo esto tener un rol en la respuesta al tratamiento y el pronóstico.

El descubrimiento de las mutaciones impulsoras promovió la aparición de tratamientos personalizados para los pacientes con cáncer de pulmón y ha enfatizado el valor predictivo de los marcadores moleculares. Los marcadores para la selección del tratamiento hacen referencia a estas mutaciones, que normalmente tienen un papel importante en la proliferación y supervivencia de las células tumorales y que están asociadas con la respuesta o resistencia a tratamientos específicos. Por lo tanto, estos marcadores permiten la selección de los pacientes que pueden experimentar un mayor beneficio clínico con un tratamiento dirigido, evitando que el resto, en los que no se espera ningún beneficio, sufran toxicidades innecesarias. El uso de marcadores moleculares conlleva, así, el desarrollo de terapias personalizadas para el tratamiento del cáncer.

Clasificación anatomopatológica

El estudio del cáncer de pulmón y su clasificación anatomopatológica se encuentran en constante cambio. La última clasificación de tumores del pulmón, pleura, timo y corazón de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue publicada en 2015 (ver Anexo, Tabla 1).

Los cambios que agrega esta última edición están orientados a la clasificación por subtipos histológicos en el adenocarcinoma, el diagnóstico y terminología en biopsias pequeñas y extensiones citológicas, así como la incorporación de la inmunohistoquímica en el diagnóstico y clasificación del cáncer de pulmón.

1. Subclasificación histológica del adenocarcinoma

• Lesiones preinvasivas o adenocarcinoma in situ (AIS): aquellos adenocarcinomas menores a 3 cm con crecimiento puramente lepídico, que se presentan como lesión única, sin patrón de adenocarcinoma invasivo, sin extensión por los espacios aéreos, en forma mayoritaria no mucinosos y sin atipia nuclear. Pueden ser mucinosos, no mucinosos o mixtos. Supervivencia del 100% a cinco años.
• Adenocarcinoma mínimamente invasivo: histológicamente igual al AIS pero existe evidencia histológica de invasión menor o igual a 5 mm en su dimensión mayor, considerándose como invasión cualquier subtipo de adenocarcinoma presente en el tejido, siempre y cuando no sea el lepídico; presenta invasión por células tumorales del estroma miofibroblástico. Supervivencia del 100% a cinco años.
• Subclasificación por patrones en el adenocarcinoma invasivo: se recomienda una cuantificación en incrementos del 5% incorporando todos los subtipos que existen en la pieza de resección (lepídico, acinar, papilar, micropapilar y sólido) finalizando el diagnóstico con el subtipo predominante.

2. Uso de técnica de inmunohistoquímica

Método basado en las reacciones inmunoenzimáticas usando anticuerpos mono o policlonales para la detección de antígenos de células de tejidos, y de esa manera, su reconocimiento. Los marcadores aceptados para la identificación de adenocarcinoma son el factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) y napsina-A. Ambos presentan alrededor de un 80% de sensibilidad. En referencia al carcinoma escamoso, el p40 es el marcador de diferenciación escamosa más sensible y específico.

El estudio inmunohistoquímico en biopsias pequeñas y muestras citológicas disminuye hasta en un 90% de los casos el diagnóstico de carcinoma de célula no pequeña, sin otra especificación, favoreciendo de esta manera el tratamiento individualizado y el posible beneficio de fármacos específicos en neoplasias pulmonares, principalmente en adenocarcinomas que presenten mutaciones o translocaciones genéticas.⁵

3. Extensión del tumor a través de los espacios aéreos

Se define como la presencia de células tumorales dentro de los espacios aéreos del parénquima pulmonar más allá del margen del tumor principal, tomando como margen la superficie lisa del tumor que se puede reconocer con facilidad en el estudio macroscópico o al microscopio con objetivos de bajo aumento.

Utilizando técnicas de secuenciación genética en aquellos casos que por estudio histológico convencional e inmunohistoquímico no se ha podido clasificar la neoplasia, se buscan mutaciones que se han asociado a adenocarcinoma, como por ejemplo, el oncogen viral homólogo del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), o epidermal growth factor receptor (EGFR) que favorecerían su diagnóstico; o en carcinoma escamoso en caso de negatividad para KRAS, EGFR y que presenten mutaciones en otros grupos genómicos.

Radiómica: conceptos generales

Las imágenes, como la tomografía computada (TC), la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) o RMN, son de vital importancia en el diagnóstico, estadificación, planificación de tratamiento, vigilancia posoperatoria y la evaluación de la respuesta en la enfermedad oncológica pulmonar. Aunque estas modalidades convencionales brindan información importante de los fenotipos del cáncer, aún existe una gran cantidad de información genética que sigue sin revelarse, pudiendo esta tener un rol fundacional en el tratamiento.

Si bien se ha demostrado que métodos de imágenes funcionales, como la resonancia magnética con técnica de difusión, perfusión, PET y sus combinaciones, permiten interpretar procesos tumorales pudiendo aproximarse a firmas genéticas específicas por su patrón de expresión a través de las imágenes,⁶ se ha encontrado que la radiómica y radiogenómica es útil para cuantificar la complejidad espacial del tumor e identificar subregiones de este que podrían impulsar la transformación de la enfermedad, la progresión y la resistencia a los medicamentos.

La radiómica es un nuevo término, derivado de la “ómica”, referida a las técnicas que exploran los roles, relaciones y acciones de distintos tipos de moléculas que componen una lesión, todo esto aplicado a través de imágenes radiológicas convencionales, con el fin de definir e interrogar el epigenoma, transcriptoma, proteoma o metaboloma en su totalidad.

Lo primero que requiere es la identificación del volumen de interés del tumor (región de interés o ROI, región of interest) para luego, mediante la utilización de métodos automáticos o semiautomáticos, adquirir múltiples características cuantitativas de esa zona de interés tumoral, que con el aporte de los datos patológicos se desarrollan modelos basados en la composición de la lesión y así poder caracterizarla.

El proceso de radiómica o radiogenómica implica, en primer lugar, la conversión de imágenes a través de TC o RMN en datos, y esto ocurre en cuatro pasos (Figura 2):

1. Adquisición y reconstrucción de la imagen.
2. Segmentación de la región de interés.
3. Extracción y cuantificación de las características.
4. Construcción de modelos predictivos y pronósticos.

En cuanto a los pasos de segmentación y cuantificación de la lesión, intervienen una serie de descriptores para obtener las características radiómicas de la lesión:

Criterios morfológicos: Son las características más básicas y proporcionan información sobre la forma, volumen, contorno, descripción de los bordes, esfericidad, irregularidad, etc. (Figura 3). En cuanto al volumen tumoral, la literatura ha descripto ampliamente que la medición volumétrica es un parámetro clave en el cáncer de pulmón y su linealidad en el tiempo con un tiempo de duplicación de volumen más corto, refleja mayor agresividad histológica y por supuesto, peor pronóstico.⁷

En radiómica, el volumen exacto tumoral se determina cuantificando el número de vóxeles del ROI tumoral y multiplicándolo por el volumen del vóxel.

La masa tumoral es un parámetro también importante que relaciona el volumen con la densidad, ya que un amplio espectro de los adenocarcinomas se manifiestan como nódulos subsólidos, en vidrio esmerilado o meramente sólido, la medición exacta de la masa tumoral permite la detección del crecimiento antes que las mediciones convencionales.

Descriptores estadísticos

Primer orden: requiere de la elaboración de histogramas, es decir, se establece en gráficos de dos ejes colocando la frecuencia de aparición de píxeles para cada valor de atenuación. De esta manera, al obtener datos numéricos se pueden elaborar datos estadísticos, como por ejemplo la media, mediana, desviación estándar, curtosis, asimetría, energía, entropía, uniformidad y varianza.

A través de los histogramas, permite tanto la reproducibilidad de los resultados como la generación de datos y puede determinar benignidad de malignidad, o cambios densitómetros en la masa tumoral durante su evolución.

Varios investigadores han demostrado que la cuantificación y extracción de las características de lesiones con patrón en vidrio esmerilado podrían detectar componentes patológicamente invasivos, reflejados en el análisis por histogramas y no visibles al ojo humano⁸ (Figura 4).

Descriptor de orden superior: característica de la textura. Las estadísticas de orden superior pueden retener información espacial entre píxeles, reflejando la textura de los tumores utilizando la escala de grises para cada valor de atenuación. Utiliza distintas matrices (Figura 5):

• GLCM: grey level co-occurrence matrix (matriz de nivel de co-ocurrencia del gris) que se construye usando el número, la distancia y al ángulo de combinación de niveles de gris que ocurren en la imagen. Las características que se extraen son la correlación, clúster, contraste, energía y entropía.
• GLRL: grey level run length (nivel ejecución gris). Es una matriz que considera los píxeles continuos en el mismo nivel de gris en cualquier dirección.
• GLSZM: realiza un recuento del número de píxeles o vóxeles vecinos en forma similar a GLRL, la diferencia radica en que la matriz GLSZM no permite calcular en cualquier dirección, pero sí en mayores distancias. Permite realizar una matriz más ancha y plana si la textura de la lesión es homogénea.
• NGTDM: the neighborhood gray-tone difference matrix (matriz de diferencia de tonos de grises del vecindario). Matriz que utiliza los valores de intensidad de un vecindario dentro de la imagen en lugar de un píxel, para representar cuán similares o diferentes son las intensidades.

Las características de textura obtenidas por las distintas matrices se han aplicado ampliamente en TC y PET en el campo de la oncología torácica. Entre sus aplicaciones existe evidencia de que la asociación entre las matrices mostró correlación con la expresión génica,⁹ la supervivencia en pacientes con cáncer de células no pequeñas sometido a quimioterapia,¹⁰ como también se ha asociado al estadio tumoral, presencia de metástasis, respuesta, supervivencia y aparición de metagenes en el cáncer de pulmón.¹¹

Descriptores regionales: describe cuántas y con qué frecuencia se detectan subregiones dentro del tumor, es decir, determina la heterogeneidad subclonal agrupando vóxeles en grupos con intensidad similar (Figura 6).

La heterogeneidad intratumoral es reconocida como uno de los factores pronósticos más prometedores para predecir la supervivencia del paciente y las características regionales, como subtipo histológico, localización anatómica, metabolismo de la glucosa, hipoxia y angiogénesis, se correlacionan con el pronóstico.

Descriptores basados en modelos matemáticos: la caracterización de lesiones o estructuras utilizando medidas geométricas simples, como la longitud o el volumen, son útiles, aunque no caracterizan por completo su complejidad.

La estimación del volumen por métodos convencionales puede llegar a ser poco confiable, sobre todo en tumores pequeños, con características anatómicas desfavorables o complejidad estructural.

La dimensión fractal es una medida matemática que refleja la forma intrínseca de un objeto y tiene como ventaja que es relativamente estable, menos susceptible a ruido que otras características, y se puede utilizar para la evaluación longitudinal en un solo paciente.

Los fractales se caracterizan por tres propiedades: la autosemejanza, es decir que cualquier pequeña parte del objeto es una réplica exacta del todo; la escala: los fractales parecen iguales en múltiples escalas (micro o macroscópico); y, en tercer lugar, tienen una dimensión fraccionaria.

Debido a estas propiedades, la geometría fractal se puede utilizar para estimar de manera eficiente la complejidad geométrica y la irregularidad de formas y patrones observados en el crecimiento de tumores de pulmón.

Hasta el momento hemos detallado los descriptores radiológicos de la radiómica, pero existen una serie de descriptores biológicos que componen el término “ómica”, que se refiere a un conjunto de tecnologías que exploran los roles, relaciones y acciones de varios tipos de moléculas dentro de las células de un organismo con el propósito de definir e interrogar el epigenoma, transcriptoma, proteoma o metaboloma en su totalidad¹² (ver Figura 7).

Genómica y transcriptómica: la medicina genómica implica la exploración de los caminos moleculares de los marcadores genómicos y la interacción del genoma con otros factores, como el ambiente o el estilo de vida, y la aplicación de la información del genoma para predecir y tratar las enfermedades. La transcriptómica es el estudio del ARN presente en células, tejidos u órganos que nos permite comprender la diferencia en la expresión genética, entre pacientes sanos y enfermos.

Así nace la radiogenómica, que pretende determinar las características fenotípicas en las imágenes médicas, pudiendo resultar de la expresión del genotipo y sus mutaciones. El principio subyacente de la radiogenómica es que las imágenes biomédicas son el producto de procesos que ocurren a nivel genético y molecular, pudiendo desarrollar biomarcadores de imagen incorporando fenotípicos y alteraciones genotípicas que pueden predecir el riesgo y los resultados. Y, por lo tanto, estratificar mejor a los pacientes para una terapéutica más precisa.

Proteómica: se basa en el estudio, a través de distintas técnicas, para descubrir y validar biomarcadores proteicos con fines predictivos y pronósticos. Por ejemplo, en el cáncer de próstata, se ha investigado a través de espectrometría de masas la detección de marcadores proteicos en abundancia en pacientes enfermos de cáncer de próstata comparativamente con pacientes sanos.¹³

Metabolómica: es el campo más joven de la “ómica”, pero ha ganado gran protagonismo debido a su capacidad para reflejar la interacción entre la genómica y la proteómica, así como el entorno del individuo a través de la identificación y cuantificación sistemática de todos los productos metabólicos de una célula, tejido, órgano o fluido en un momento determinado.

El término “metaboloma” se refiere a la dinámica de los metabolitos que representan la totalidad de las células que forman el organismo en determinadas condiciones. Ha sido demostrado que un metabolismo celular alterado es una característica distintiva de todos los cánceres; de esta manera, la identificación de la vía metabólica alterada podría ser utilizada para el tratamiento y para monitorizar la eficacia del tratamiento con agentes dirigidos.¹⁴

La espectroscopia por RMN utiliza las propiedades magnéticas de distintos núcleos atómicos, pudiendo determinar la señal de distintos compuestos orgánicos y, de esta manera, dilucidar la presencia de diversos metabolomas en una lesión.

Análisis de los datos y construcción de modelos

Después de la selección de características radiómicas es crucial el análisis de los datos obtenidos. Existen diferentes métodos para analizar los datos, por ejemplo, el análisis de regresión logística, XGBoost, test de Student, entre otros métodos estadísticos; se recomienda que idealmente se compare el rendimiento de las metodologías existentes y se aplique la más conveniente para cada estudio en particular.

Primero, las diferentes características se comparan entre sí para averiguar si tienen alguna información en común y revelar qué significa cuando todas ocurren al mismo tiempo. Esto tiene como objetivo reducir la variabilidad y mejorar la solidez de las características de interés en los datos radiómicos. Aquí, el alcance principal es extraer los datos y limpiarlos de inconsistencias o errores que puedan alterar los análisis ulteriores.

Una vez que se recopilan y se seleccionan los datos clínicos y radiómicos, se ajustan a modelos estadísticos para predecir los criterios de valoración del estudio, por ejemplo, el tipo de tumor o el tiempo de supervivencia, a través de softwares de aprendizaje automático. El rendimiento final y la generalización de los modelos descubiertos a partir de un análisis radiómico se determinan validando el modelo con nuevos datos de prueba.

Para evitar sesgar el rendimiento del modelo, los datos de validación deben protegerse del proceso de entrenamiento del modelo y la validación final solo debe realizarse una vez. Cuando se han establecido los conjuntos de datos de entrenamiento y validación, es importante verificar que las distribuciones de las características en los dos conjuntos de datos sean similares para asegurar que cualquier patrón informativo obtenido en los datos de entrenamiento también estará presente en los datos de validación.

 Validación de firmas radiómicas y validación clínica

Esta es la última etapa crítica del proceso, que aporta valor utilizable en el trabajo clínico. Es una etapa en la que se evalúan los modelos radiómicos elaborados en sus diversos aspectos de rendimiento y luego se ajusta su calibración para optimizar la coincidencia entre los resultados clínicos y las predicciones del modelo.

Existen ya muchos artículos que presentan las relaciones entre características radiómicas y biológicas, sin embargo, la radiómica se basa en los datos, la mayoría ocultos al ojo humano, es por ello que aun representa un método que llega a conclusiones que no siempre muestran un significado biológico real. De esta manera, recientemente se ha publicado una revisión¹⁵ que propugna la necesidad de agregar una serie de validaciones a fin de lograr mayor reproducibilidad de los resultados y, de este modo, mejorar la confiabilidad del método.

La radiómica está intrínsecamente impulsada por datos mediante la detección de un gran volumen de información, no obstante, debido a que se consideran muchas características, existe un peligro real de sobreajustar o sobreinterpretar los modelos derivados de esta. Junto con una mayor sofisticación de los análisis, se requiere cada vez más de una validación estricta de los hallazgos.

La mayoría de los estudios radiómicos publicados no presentan ninguna validación de las firmas propuestas, lo que cuestiona el valor en la práctica clínica.

Se ha planteado que es necesario estandarizar la extracción de características y análisis estadísticos, uso de cohortes de validación separadas realizado en múltiples instituciones y una participación cada vez mayor de la radiómica en los estudios prospectivos en general.¹⁶ En este sentido, se ha desarrollado un proyecto denominado “Radiomic Ontology”¹⁷ que proporciona una plataforma analítica integral para uso clínico, incluyendo soluciones para estudios multicéntricos con el fin de estandarizar y simplificar el análisis radiómico, favoreciendo la reproducibilidad y su impacto.

Es probable que a través de la validación biológica de los procesos en la práctica estándar de los modelos radiómicos acelerará la aceptación clínica como su uso rutinario en la atención del paciente.

1. Validación a través del análisis semántico

Se podrían definir como aquellas características de la imagen de la lesión que el radiólogo considera descriptivas de la lesión, como por ejemplo, la irregularidad de los bordes de una lesión, la necrosis central, el análisis cuantitativo, la textura, etc. (Figura 8). Tras el rápido desarrollo de la inteligencia artificial y los enfoques de aprendizaje automático, el campo de la radiómica avanzó hacia el análisis de alto rendimiento al costo de una menor comprensión biológica. En este aspecto, se ha podido validar en múltiples estudios la correcta correlación que existe entre la descripción radiómica y el proceso biológico en estudio.

2. Validación a través de la radiogenómica

Las relaciones observadas en este campo a veces pueden ser muy ambiguas, debido a la complejidad del código genético y su vínculo con el fenotipo, que no siempre es directo y muchas veces, incierto. A pesar de ello, estos estudios ofrecen una gran información sobre el mecanismo de acción y la base biológica de los procesos.

En un estudio que valoró la relación entre las mutaciones somáticas y el fenotipo de la TC en el cáncer de pulmón¹⁸ se demostraron asociaciones significativas entre múltiples características radiómicas y varias mutaciones relevantes, incluido el EGFR y el oncogen viral homólogo del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), importantes en el diagnóstico y elección de tratamiento en adenocarcinoma y carcinoma epidermoide.

Grossman et al.¹⁹ utilizaron un enfoque de bioagrupación para identificar grupos de correlación radiogenómica, vinculados al resultado histopatológico, para demostrar la asociación con la infiltración inmunitaria o la expresión de ciertas células presentadoras de antígeno a través de análisis inmunohistoquímico (Figura 9), pudiendo proporcionar el vínculo necesario para comprender las relaciones entre la genérica y las características radiómicas que describen las texturas tumorales.

3. Correlación anatomopatológica

Otro enfoque para relacionar los resultados radiómicos del tumor con los hallazgos patológicos es el análisis de la textura de imágenes histológicas. Este es un campo emergente y en rápida expansión al que se le refiere como “patómica”; tiene como objetivo aplicar técnicas de extracción de características de alto rendimiento para estudiar los patrones en los datos patológicos que observamos al microscopio, en especial de las muestras teñidas con hematoxilina-eosina. Mediante la patómica, las características de las imágenes in vivo pueden ser comparadas con las características extraídas de muestras ex vivo, beneficiándose a menudo de una definición biológica más clara de los patrones de imagen y, por lo tanto, una mejor comprensión de las características.

4. Hábitat tumoral

El análisis radiómico se ha aplicado ampliamente en los intentos de informar y cuantificar heterogeneidad tumoral. Un enfoque separado, dirigido a identificar distintas áreas tumorales y subpoblaciones celulares está representado por imágenes del hábitat, que representa un término medio entre el tumor completo y el análisis local por vóxel.

La combinación de imágenes de múltiples técnicas, como la RMN multiparamétrica o PET/Tc, permiten establecer firmas cuantitativas para la delimitación de distintas regiones funcionales o hábitats dentro de la masa tumoral. Se puede proporcionar una visión limitada del significado biológico de los hábitats mediante la delimitación independiente de fenotipos de tejidos aparentes, como la necrosis, hipoxia y edema.

La división del tumor y los tejidos circundantes en distintas subregiones fisiológicas con los rasgos metabólicos a través de espectroscopia de RMN también se puede utilizar para centrar el análisis radiómico.

Las imágenes del hábitat validadas biológicamente serán esenciales para su aplicación clínica, quizás más prometedora: la planificación de la radioterapia, ya que la identificación de subregiones tumorales podría permitir optimizar la dosis de radioterapia de acuerdo a los perfiles de radiosensibilidad local, permitiendo la reducción de la toxicidad por radiación y prescribir dosis personalizada a cada caso.²⁰

Utilidad de la radiómica en el diagnóstico del cáncer de pulmón

Muchos estudios han descripto firmas radiómicas para distinguir lesiones de cáncer de células no pequeñas de otras condiciones benignas o condiciones preinvasivas. La mayoría de estos extrajeron las características de nódulos pulmonares solitarios sólidos, sin embargo, pocos estudios han valorado las características desde nódulos con opacidades en vidrio esmerilado, existiendo entre estos estudios una gran variabilidad, tanto en los descriptores morfológicos como en la metodología para el procesamiento de datos, lo que cuestiona al momento la reproducibilidad de los resultados. A pesar de ello, los datos actuales respaldan la eficacia de la radiómica en el diagnóstico del cáncer de pulmón, pero aún es un campo en vías de desarrollo.

La detección de pequeños nódulos pulmonares requiere de mucho tiempo en la práctica diaria y, a menudo, pueden pasarse por alto, especialmente si tienen menos de 5 mm o poseen densidad similar a estructuras adyacentes. Es por ello que se han desarrollado softwares de detección asistida con inteligencia artificial, pero se ha visto que podría incurrir en el sobrediagnóstico.²¹ Es por ello que la radiómica podría proporcionar una gran cantidad de información, haciendo posible desarrollar nuevas técnicas para abordar la diferenciación precisa de malignidad entre los nódulos detectados.

Por otra parte, se han propuesto un sistema de biomarcadores radiómicos para prescribir un esquema de seguimiento de los nódulos pulmonares, pudiendo determinar a través de la descripción de ubicación, tamaño, forma y textura de los nódulos, el riesgo de que desarrollen potencialmente un comportamiento canceroso uno o dos años después de su detección²² o incluso la diferenciación de la histopatología de la lesión sin necesidad de incurrir en biopsias. Hay una serie de estudios que han demostrado con éxito una asociación entre las características radiómicas y la histología del tumor tipo  células no pequeñas.²³

Existe una aplicación radiómica, llamada CANARY, que se ha desarrollado específicamente para la valoración de los nódulos pulmonares. Se ha demostrado que esta herramienta estratifica el riesgo de formas agresivas o más indolentes de los adenocarcinomas, mediante el análisis de las densidades de los vóxeles dentro de los nódulos pulmonares, comparándola con ejemplares vinculados a la histopatología dentro del espectro del adenocarcinoma de pulmón²³ (Figura 10).

Estos resultados señalan el destacado potencial a largo plazo de las herramientas radiómicas para caracterizar las lesiones con una precisión histopatológica, que en un futuro podría evitar la realización de procedimientos invasivos para la obtención de tejido para su estudio o también para identificar a priori aquellas ubicaciones dentro del tumor, que tienen más probabilidades de contener información diagnóstica importante.

Los subtipos histopatológicos como los cánceres de pulmón células no pequeñas (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma) y el cáncer de células pequeñas, son críticos para el tratamiento. Se han desarrollado investigaciones en las que se han detectado características radiómicas que fueron asociadas exitosamente con la histología del tumor (Figuras 10 y 11).

En el caso del adenocarcinoma existe una gran heterogeneidad que lleva a una clasificación, de acuerdo a su patrón histológico, en cinco subtipos: lepídico, acinar, sólido, papilar y micropapilar.²⁴ En este campo resulta prometedora la posibilidad de desarrollar técnicas no invasivas y precisas no solo para confirmar el diagnóstico de malignidad, sino también para definir tipo histológico sin necesidad de realizar biopsias con fines diagnósticos.

Expresión génica

Hay evidencia de que la radiómica puede ser útil en el perfil de expresión génica subyacente del cáncer de pulmón  células no pequeñas y se ha utilizado para predecir el estado de mutación de EGFR Y KRAS. La capacidad de determinar con precisión las etiquetas genéticas ofrece un beneficio sustancial en la evolución clínica.

El método funcional más común para el estudio del cáncer de pulmón es el PET con 18F- FDG, que puede reflejar el metabolismo de la glucosa tumoral y capturar información tanto metabólica como estructural cuando se combina con TC (PET-TC). Las imágenes funcionales se han utilizado ampliamente en la práctica clínica para el diagnóstico, estadificación, estimación de mutaciones genéticas, respuesta al tratamiento y pronóstico.

La predicción de mutaciones de EGFR es un ejemplo de aplicación radiómica basada en PET/TC. En un estudio se encontró que ciertas características radiómicas extraídas por PET/TC en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio II y III antes de la operación, se asociaron de manera significativa con mutación del EGFR.²⁵ En este aspecto plantea la posibilidad de que la radiómica podría utilizarse para identificarse a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse con la inmunoterapia.

Existe otra mutación vinculada al cáncer de células no pequeñas denominada “reordenamiento de la quinasa del linfoma anaplásico” (ALK), que se ha documentado asociación su presencia en el adenocarcinoma mucinoso invasivo y adenocarcinoma invasivo predominantemente sólido que en otros subtipos histológicos, en especial en pacientes jóvenes, donde presentaron como característica distintiva la ubicación periférica de la lesión y desarrollo de derrame pleural de gran volumen.

Si bien muchos grupos han encontrado correlaciones entre mutaciones y sus características radiómicas con la respectiva expresión clínica, los resultados no siempre han sido consistentes ni reproducibles, por lo que aún son necesarias más investigaciones en este campo.

Aplicación en el pronóstico del cáncer de pulmón

Aunque la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón depende predominantemente del estadio clínico, existe una amplia variedad en la respuesta al tratamiento y resultado. La estratificación pronóstica es importante para el manejo individualizado.

En este campo los resultados vistos hasta el momento arrojan conclusiones variables:

• Predicción de supervivencia. Se han llevado a cabo investigaciones para desarrollar modelos predictivos de supervivencia basados en esta técnica, como también en predicción de supervivencia libre de enfermedad creando modelos para estratificar a los pacientes de bajo o alto riesgo de recurrencia o mala respuesta al tratamiento. Sin embargo, a la fecha existe evidencia controversial que arroja resultados negativos para la predicción de evolución de la enfermedad,²⁶ aunque sean estudios estadísticamente cuestionables por la heterogeneidad de los grupos comparados y por la escasa cantidad de pacientes incluidos, hoy se necesitan más estudios para aseverar el rendimiento de la radiómica en este campo.
• Respuesta a tratamiento. En una cohorte de 85 pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas en estadio II-III fueron incluidos.²⁷ El análisis radiómica se realizó en los 85 tumores y 178 ganglios linfáticos para predecir la respuesta después de la quimiorradiación neoadyuvante previo a la cirugía. En este estudio se determinó que la esfericidad y la homogeneidad ganglionar valoradas a través de técnicas radiómicas fueron predictivas de una respuesta al tratamiento.
• Tratamiento guiado. Hay correlaciones establecidas entre la aparición de mutaciones intratumorales que podrían ser respondedores a terapias determinadas. Tal es el caso, en el cáncer de células no pequeñas con mutaciones sensibles al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) existe asociación de respuesta a tratamientos con inhibidores de la tirosin quinasa (gefitinib, erlotinib, afatinib, etc.). La inmunoterapia ha cambiado sustancialmente las estrategias terapéuticas en el cáncer de pulmón, no obstante, solo una pequeña parte de los pacientes responde al tratamiento; es por ello que se ha vuelto necesario identificar a aquellos pacientes que tienen probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia. Los resultados de algunos estudios mostraron que la radiómica podría permitir la evaluación de la infiltración inmune tumoral y, por lo tanto, ser un nuevo predictor de la eficacia de la inmunoterapia.

Aplicación en la estadificación del cáncer de pulmón

El estadio tumoral se basa en la clasificación TNM (tamaño tumoral, invasión ganglionar y presencia de metástasis) y es determinante para la selección de la opción terapéutica. Se basa principalmente en los criterios de resecabilidad del tumor, teniendo en cuenta múltiples descriptores de tamaño, extensión, compromiso regional de estructuras y diseminación linfática o a distancia.

Uno de los primeros estudios realizado sobre radiómica establece la correlación entre ella y la estadificación TNM,²⁸ planteando que este último es insuficiente para la estratificación de riesgo de este grupo de pacientes, en particular para la toma de decisión para dirigir el tratamiento a la opción quirúrgica, quimioterápica o combinada según el pronóstico individualizado de cada paciente.

Las firmas radiómicas se proponen como alternativa eficaz tanto para la estadificación tumoral como para discernir a aquellos tumores con mayor riesgo.

Las características radiómicas obtenidas a través de PET/TC también han sido capaces de cuantificar la heterogeneidad intratumoral del cáncer de pulmón. Se demostró que un modelo de pronóstico basado en PET/TC fue capaz de predecir con más eficacia aquellos pacientes de mayor riesgo de metástasis a distancia que aquellos modelos que utilizaron volumen del tumor por TC o valor de captación estándar con PET aislado.²⁹

La lobectomía suele ser el tratamiento de elección en estadios tempranos, siendo recomendable evitar la resección quirúrgica ganglionar en aquellos pacientes en los que no exista compromiso de los mismos. Por ello, se considera al PET/TC una de las modalidades más efectivas para determinar compromiso ganglionar; aun así, posee todavía una gran tasa de falsos positivos. En un estudio realizado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en Estadio IA por TC (menor o igual a 1 cm de diámetro en su eje mayor),³⁰ se encontró que el 21% de los pacientes poseían metástasis ganglionares regionales, confirmadas luego de la cirugía. De esos pacientes se recolectaron características radiómicas, lo que mostró en un análisis posterior un gran valor predictivo positivo para determinar metástasis ganglionar, pudiendo no solo estadificar con certeza sino también establecer un plan prequirúrgico dirigido.

Aplicación en el tratamiento del cáncer de pulmón

Diversas investigaciones han sugerido que el análisis radiómico podría ser usado para guiar la selección de tratamiento individualizado para cada tumor. Entre las características a tener en cuenta está la estadificación tumoral, la edad y la condición clínica del paciente, como así también las características propias del tumor, como ubicación, tamaño, comportamiento y, por supuesto, subtipo histológico.

Se han desarrollado modelos pronósticos para pacientes tratados con cirugía, con radioterapia o con terapias dirigidas, utilizando clasificadores para predecir la respuesta y/o la supervivencia.

La identificación del genotipo tumoral juega un papel clave en la selección del tratamiento adecuado, ya que los tumores sobreexpresan oncogenes como el EGFR, que se ha demostrado que poseen una respuesta más alta a terapias como inhibidoras de la tirosin quinasa. En este sentido, la radiómica promete disminuir el costo y el tiempo de identificación del estado de mutación EGFR.

La radiómica también puede seleccionar pacientes con cáncer de pulmón con presencia de mutación ALK, lo que podría convertirlos en candidatos a tratamiento con crizotinib.

Debido a que las características radiómicas pueden describir la histología y huella genética del tumor, que se correlacionan con la agresividad del tumor y la potencial curabilidad, es factible determinar a través de esta información la selección de las opciones terapéuticas (radioterapia, quimioterapia, terapia molecular, inmunoterapia o combinación de ellas).

La radioterapia estereotáxica es el gold estándar para el tratamiento en aquellos pacientes que no son candidatos a cirugía. El control local de los pacientes tratados con radioterapia podría predecirse mediante un análisis de regresión logística con las características radiómicas pretratamiento, pudiendo determinar la recurrencia local y discernir entre recurrencia de los cambios actínicos locales (radionecrosis).³¹

Un estudio realizado por Mattonen et al. evaluó la precisión de la radiómica, para la predicción de una eventual recurrencia local, basado en la adquisición tomográfica dentro de los seis meses de tratamiento radioterápico. Estos resultados sugieren que la radiómica puede detectar cambios tempranos asociados con la recurrencia local que no podrían ser identificados por el ojo humano, pudiendo de esta manera plantear una terapia de rescate temprana en pacientes con recurrencia local.

Otro de los campos de la radiómica, tiene que ver con la monitorización de la respuesta a tratamiento. Convencionalmente se utilizan los criterios RECIST³² para monitorizar el tratamiento mediante medidas unidimensionales de los tumores, obtenidas con técnicas de imagen reproducibles como son la TC, la RM y la PET.

La radiómica puede identificar a los respondedores al tratamiento correlacionando las características en la TC previa al tratamiento y tres semanas después de su inicio.³³

La inmunoterapia contra el cáncer mediante el bloqueo del punto de control inmunitario es una modalidad de tratamiento que en la actualidad se encuentra bajo desarrollo, y es crucial seleccionar a aquellos pacientes potencialmente respondedores. En un estudio retrospectivo, una firma radiómica de ocho características predictivas de la presencia de células T CD8, que se correlacionan con el fenotipo inmune tumoral, se desarrolló a partir de imágenes de TC, lográndose una validación exitosa para discriminar el fenotipo inmune, predecir supervivencia y la respuesta a la inmunoterapia.³⁴

El flujo de trabajo y la aplicación clínica de la radiómica en el tratamiento del cáncer de pulmón se resumen en la Figura 12.

Limitaciones

Hasta el momento, han quedado expuestas las utilidades de la radiómica para la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, se deben mencionar las limitaciones que hoy existen para el método.

La primera es la heterogeneidad en cuanto a los criterios de imagen que es el paso inicial del flujo de trabajo. Las diferencias en los parámetros de escaneo, incluida la administración de dosis, la reconstrucción y el grosor de los cortes reducen variabilidad en la adquisición.

En segundo lugar, la segmentación de las lesiones no se ha estandarizado llevando a una gran diversidad en la selección de características. Por ejemplo, la segmentación manual por lo general lleva a variaciones en el límite de la lesión por variabilidad interobservador.

En tercer lugar, los métodos para la selección de características son diferentes entre los estudios, lo que dificulta la reproducibilidad. Además, los estudios realizados son de naturaleza retrospectiva y, aunque se han demostrado muchas correlaciones, no se puede descartar absolutamente la injerencia del azar por la característica intrínseca del método.

Conclusión

Se ha realizado una exhaustiva revisión de la evidencia disponible acerca de la radiómica, con el análisis del flujo de trabajo y sus aplicaciones en una patología con marcada prevalencia y un pronóstico aún malo, a pesar de los avances en materia de la oncología clínica. En este trabajo, ha quedado demostrado que la radiómica tiene utilidad en todo el proceso continuo de atención del cáncer de pulmón, incluida la predicción de riesgo, la detección temprana, el diagnóstico histológico, estableciendo un pronóstico en términos predictivos y la respuesta al tratamiento.

La radiómica es una herramienta no invasiva diseñada para apoyar la toma de decisiones clínicas, tanto para los radiólogos como los oncólogos, con el uso de técnicas diagnósticas disponibles de forma rutinaria.

Con el advenimiento de la inteligencia artificial, y con ella la radiómica, se ha evolucionado notablemente en el desarrollo de modelos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la radiómica en su estadio actual no puede reemplazar por completo ninguna de estrategias diagnósticas y terapéuticas validadas para el manejo de esta entidad. Se necesitan más esfuerzos para superar las limitaciones mencionadas, a fin de facilitar la aplicación generalizada de a herramienta en un futuro razonablemente cercano.

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